Zusammenfassung
Hintergrund
Der Großteil der Servicebereitstellung in der Zahnmedizin wird durch die allgemeine Zahnarztes geliefert, wenn ein großer Teil der Patienten die teilnehmen sind regelmäßig asymptomatisch und keine Behandlung erforderlich. Dies stellt eine wesentliche und unnötige Kosten, da es möglich ist, eine Reihe von Aufgaben zu Zahnpflege-Profis zu delegieren, die eine weniger teure Ressource. Screening für die gemeinsamen Zahnerkrankungen durch Zahnpflege-Profis hat das Potenzial, allgemeine Zeit des Zahnarztes zu lösen und die Kapazität erhöhen, um diejenigen zu kümmern, die derzeit nicht-Dienste zugreifen. Das Ziel dieser Studie ist es, die diagnostische Testgenauigkeit der Zahnpflege-Profis zu vergleichen, wenn für Karies und Parodontitis bei asymptomatischen Erwachsenen im Alter von achtzehn Jahren Screening.
Methoden /Design
Ten Zahnarztpraxen über der Nord-West von England wird in einem diagnostischen Test Genauigkeit Studie mit 200 konsekutiven Patienten in jeder Praxis teilnehmen. Die Zahnpflege-Profis fungiert als Index-Test und der allgemeine Zahnarztes als Referenztest handeln. asymptomatischen Patienten Consenting wird die Studie eintreten und entweder die Zahnpflege-Profis oder allgemeine Zahnarztes sehen Effekte erster Ordnung zu entfernen. Beide Sätze von Ärzten wird eine Bewertung von Karies und Parodontitis zu machen und ihre Entscheidungen auf ein Aufzeichnungsblatt für jeden Teilnehmer ein. Der primäre Endpunkt ist die diagnostische Testgenauigkeit der Zahnpflege-Profis und Sensitivität, Spezifität, positiver prädiktiver Wert und negative prädiktive Werte gemeldet werden. Eine Reihe von klinischen Faktoren werden zum Verwechseln beurteilt werden.
Diskussion
Die Ergebnisse dieser Studie wird geprüft, ob die Zahnpflege-Profis für die beiden am weitesten verbreiteten oralen Erkrankungen können Bildschirm. Dadurch wird die Literatur informieren und ist apposite die jüngste Politik gegebene Änderung im Vereinigten Königreich gegenüber den direkten Zugriff.
Schlüsselwörter professionelle Empfindlichkeit Zahnpflege Diagnosetestgenauigkeit Screening und Spezifität elektronische ergänzendes Material
Die Online-Version dieses Artikels (doi:. 10 1186 /1472-6831-13-45) enthält zusätzliches Material, das autorisierten Benutzern zur Verfügung
Hintergrund
die Koalitionsregierung hat sich verpflichtet, £ 15-20000000000 in Kosteneffizienz zu liefern. Einsparungen von bis zu 2014, und sie haben vor kurzem angekündigt, einen neuen Vertrag für die Zahnmedizin ([1, 2]). Auf der Suche Ausgaben zu senken und die Produktivität zu erhöhen, die National Health Service (NHS) ist weiterhin entschlossen, die Vision einer Gesundheitsdienstleistung mit Qualität als Organisationsprinzip ([1, 3]).
Etwa 95% der Kosten für NHS Zahnmedizin sind auf der Routineversorgung zur Verfügung gestellt von General Zahnarztes (BIPs) ausgegeben; über den Nordwesten allein ergibt dies £ 450 Millionen pro Jahr. Doch nur knapp die Hälfte der Bevölkerung nicht den Zahnarzt besuchen und diese Gruppe dazu neigt, benachteiligt sozioökonomisch zu werden und erlebt die Mehrheit der Krankheit ([4, 5]). Im Gegensatz dazu, die regelmäßig an asymptomatisch sind keine Behandlung erfordern ein großer Teil der Patienten [5], doch ihre Pflege wird durch die teuerste Ressource geliefert, der Zahnarzt. Wenn diese Situation unangefochten, wo diejenigen mit dem niedrigsten Bedarf verbrauchen die meisten Ressourcen wahrscheinlich weiter verschlechtern wird, da die Mundgesundheit der Bevölkerung zu verbessern [6].
Da fast die Hälfte der Patienten, die Teilnahme benötigen keine weiteren Behandlung, das Screening von asymptomatischen regelmäßigen Anwesenden durch eine Dental care Professional (DCP) könnte erhebliche Ressourcen freisetzen und die Kapazität erhöhen zu kümmern.
In der Medizin eine systematische Überprüfung [7] festgestellt, dass Dienstleistungen, die von Nurse Practitioners (NPs) zur Verfügung gestellt wurden assoziiert mit einem höheren Patientencompliance und Zufriedenheit [7]. In den Vereinigten Staaten haben, Studien vorgeschlagen, dass Physician Assistants (PAs) 75% der Arbeit eines Arztes übernehmen kann, Ressourcen zu sparen und qualitativ hochwertige Versorgung für Patienten liefern [8]. Im Jahr 2003 schloss die einzige systematische Überprüfung über die Verwendung der Rolle Delegation in der Zahnmedizin durchgeführt, dass DCPs für Krankheit Bildschirm könnte [9]. Allerdings sind viele der Studien wurden für Sein von schlechter Qualität kritisiert und einige stammten aus dem Vereinigten Königreich (UK) [9].
Einsparungen bei den NHS Zahnmedizin werden könnte, indem einfach die Erweiterung der Rückrufintervall abgegeben, da dieses Intervall verdoppelt halbiert die Kosten. Dies ist jedoch nicht berücksichtigt die Veränderung der Risiko der Krankheit über die Praxis Bevölkerung. Dies ist wichtig, da Forschung auf Karies legt nahe, dass, wenn Patienten von Gesundheit "Krankheit aktiv" zu bewegen, ihr Risiko für künftige Krankheit ist hoch [10, 11]. Infolgedessen ist es wichtig, Patienten regelmäßigen Kontakt zu halten von der Entwicklung von Zahnerkrankungen zu verhindern. Darüber hinaus ist die soziale Akzeptanz dieser Erweiterung im Kontrollintervalle für die Patienten schlecht sein. Daher gibt es eine Herausforderung für NHS Zahnmedizin Vorsorge zur Verfügung zu stellen, während auf Qualität zu liefern, die Produktivität zu steigern, die Freigabe Ressourcen und die Erhöhung der Kapazität für diejenigen zu sorgen, die derzeit nicht oder nicht-Dienste zugreifen [10].
Sowohl die Koalitionsregierung und Steele Überprüfung der NHS Zahnmedizin, argumentieren für eine Verschiebung aus dem aktuellen Modell der Patientenversorgung. Eine Alternative, die vorgeschlagen wurde, ist die stärkere Nutzung der Rolle Substitution [12], in dem mit dem BIP unternommen Rollen an das Dentalteam entsendet werden. In der Zahnmedizin sind DCPs eine heterogene Gruppe, bestehend aus: Therapeuten, Hygiene-Therapeuten, Hygieniker und ausgeweiteten Zoll Zahnarzthelferinnen. Ihre Rollen sind streng von der Aufsichtsbehörde, dem General Dental Council definiert und sie sind nicht gestattet
eine Prüfung durchzuführen, um eine Diagnose und Behandlungsplan zu formulieren [13]. Allerdings haben viele Patienten die Nutzung von Diensten zur Verfügung gestellt von DCPs zwischen Untersuchungstermine mit ihrem BIP machen. Hier verpflichten sich DCPs die Behandlung durch das BIP vorgeschriebenen Vorsorge einschließlich und der Mundgesundheit des Patienten in der Zwischenzeit überwachen. Darüber hinaus ist für einige chronische Erkrankungen wie Parodontitis, Patienten eine DCP zwischen den Besuchen zum BIP regelmäßig sehen und effektiv überwachen und Bildschirm für die Krankheit.
Ziel
Das Ziel dieser Studie Studie ist die diagnostische Testgenauigkeit zu bestimmen DCPs, wenn für die gemeinsame Zahnerkrankungen im allgemeinen zahnärztlichen Praxis Screening.
Ziele
der diagnostischen Testgenauigkeit von DCPs zu vergleichen, wenn für Karies und Parodontitis bei asymptomatischen Erwachsenen über 18 Jahre alt im allgemeinen zahnärztlichen Praxis Screening.
die DCP-Bildschirm wird als der Index Test klassifiziert werden.
der BIP-Bildschirm als Referenztest eingestuft wird.
Sensitivität, Spezifität, positiver prädiktiver Wert, negativer prädiktiver Wert und diagnostische Odds Ratios werden (Tabelle 1) gemeldet werden.
Demographische (Alter, Geschlecht, Postleitzahl) und klinische Variablen (Anzahl der Zähne, Zahnersatz und Füllungen) werden geprüft für ihre Auswirkungen auf die Fähigkeit zu screenen richtig für Krankheit.
Tabelle 1 Definitionen der Merkmale von diagnostischen Tests
Empfindlichkeit
Wahrscheinlichkeit, dass das Testergebnis positiv gegeben ist, dass die Zustand vorliegt
Spezifität
Wahrscheinlichkeit, dass der Test negativ ist, dass die Bedingung fehlt
negativer prädiktiver Wert
Probability der Bedingung, ein negatives Ergebnis
positiver prädiktiver Wert
Wahrscheinlichkeit der Erkrankung, da ein positives Testergebnis
Methoden /Design
Studiendesign
Dies ist ein Diagnosetest Genauigkeit (DTA) Studie wird die Untersuchungsmethodik auf der Basis der STARD Checkliste für die Empfehlungen von Studien über die diagnostische Genauigkeit [14] entwickelt. Alle Patienten werden für Karies und Parodontitis durch einen DCP (Index-Test) und einem BIP (Referenztest) gescreent werden. Ethische Genehmigung wurde von der NRES Ausschuss Nord-West (Cheshire) am 19. Februar (13 /NW /0010; 118638) gegeben
Einstellung und Studienpopulation
Zahnarztpraxen wird gezielt beprobt werden, basierend auf einer Liste. die Durchführung von DCPs aus der Nord-West-Deanery gehalten. Patienten über 18 Jahre alt Zahnarztpraxis für eine asymptomatische Prüfung teilnehmen (Check-up) werden rekrutiert und erhalten sowohl den Index Test- und Referenztest.
Einschlusskriterien für
die Einschlusskriterien für die Praktiken allgemeinen Zahnarztpraxis teilnehmen in der Studie sind:
zum General Dental Council Conform "Standards in der Praxis"
Eingetragen Care Quality Commission
der Nachweis der klinischen Governance (zB BDA Good Practice Scheme, Mitgliedschaft oder Stipendium der Fakultät für General Dental Practice (UK))
Sponsoring von einem Berater in Dental Public Health (ohne besondere Probleme mit ihrer Umgebung Team)
Beteiligte Ärzte haben einen
Professional Development Plan (mit der Forschung entsprechende Ausbildung zu erweitern)
Praxis von einem Praxis-Manager unterstützt
Die Beschäftigung im mindestens eine Dentalhygienikerin oder Hygiene-Therapeut an der Praxis
Große Durchsatz von NHS-Patienten praktiziert speziell mit einem Minimum von drei Operationen
Ein- und Ausschlusskriterien für Patienten
die Einschlusskriterien für die Patienten in der Studie sind:
ein NHS Patient
mindestens achtzehn Jahre alt
asymptomatisch und Wahl
Patient für eine Routineüberprüfung teilnehmen ( "Check-up")
Bereitschaft
Die Ausschlusskriterien zu studieren Zustimmung für die Patienten in der Studie sind:
Schmerzpatienten oder aktives Eingreifen erfordern
Teilnehmer Rekrutierung
aufgrund Patienten für eine Routine "Check-up" wird durch die kontaktiert werden Zahnarztpraxis mit einem einleitenden Brief und ein Informationsblatt, die Ziele der Studie erklären, und was würde des Patienten erforderlich. Der Patient wird gebeten, die Zahnarztpraxis einen Termin auf einer der speziellen Studie Sitzungen zu machen. Es wird Kontaktdaten entnehmen Sie bitte dem Informationsblatt sein, dass der Patient eine weitere Klärung zu suchen. Ein engagiertes und geschultes Mitglied der Praxis wird dann diesen ersten Kontakt folgen, durch eine von zwei Mittel: 1. Rufen Sie das Patienten direkt zu prüfen, ob sie bereit sind, an der Studie teil
2 zu nehmen. Richten Sie einen Patienten-Anfrage, wenn sie die Zahnarztpraxis anrufen, um ihre Routine Termin zu vereinbaren
Bei der Ankunft für die "Check-up" der ausgebildeten und engagierten Mitglied der Praxis wird den Patienten der Studie erinnern und fragen sie, wenn sie bereit sind, sich zu beteiligen. Wenn der Patient noch nicht sicher ist, dann werden weitere Details in den Warteraum zur Verfügung gestellt werden und die Mitarbeiter werden alle Fragen zu beantworten zur Verfügung.
Wenn bereit zuzustimmen, wird der Patient auf seine Eignung bestätigt werden, und sie werden aufgefordert werden, zu vervollständigen Einwilligungsformular. Die Teilnehmer frei sein wird von der Studie jederzeit ohne Angabe von Gründen zu widerrufen.
Die Studienpopulation konsekutiv rekrutiert werden (Abbildung 1) hat die Datensammlung prospektiv geplant. Eine ähnliche Praxis basierte Studie [15] berichteten über eine Rekrutierungsrate von 44%, und da die auf den Patienten gestellten Anforderungen sind weniger belastend hier, es wird erwartet, dass die Rekrutierungsrate deutlich höher sein wird. Abbildung 1 Recruitment-Prozess und den Übergang des Patienten durch das Studium.
Der Referenzstandard und seine rationale
Der Referenzstandard sollte, um das bestmögliche Verfahren sein, ob der Patient mit der Krankheit [16] wird beurteilt präsentiert und sollten eher als subjektiv [14] Ziel sein. Jedoch ist die klinische Diagnosetest für Zahnkaries problematisch [17]. Röntgenbilder verwendet werden können, aber das wäre unethisch und belichten Patienten unnötige Strahlendosis. Darüber hinaus kann es Schwierigkeiten geben Zustimmung der Beobachter Einschätzungen bei der Erreichung [18]. Um ein Maß an Pragmatismus halten und einen direkten Vergleich zu einem DCP-Bildschirm der Referenztest zu ermöglichen, wird das BIP-visuelle Prüfung für Karies und Parodontitis sein. Alle BIPs geschult werden und kalibriert, um sicherzustellen, dass sie hohe Abschirmwirkung Standards aufrechterhalten wird.
Technische Daten und Definitionen
Die Diagnoseschwelle für Parodontitis jede Tasche in den Mund eines Patienten sein wird, die innerhalb der schwarz-Band eines Basic parodontale Untersuchung (BPE) Sonde (3,5 mm bis 5,5 mm); entspricht einem BPE-Score von 3 oder höher. Sondierungsblutung wird das Potenzial für Ordnung Effekte nicht gegeben aufgezeichnet werden. Die Schwelle wurde gewählt, da sie den Punkt darstellt, an dem eine volle Tasche Charting notwendig ist und wo weitere parodontalen Management ist für das DCP die über den Umfang der Praxis erforderlich ist. Es ist auch im Einklang mit den Empfehlungen der British Society of Periodontology [19]. Die Beurteilung Karies wird bezogen auf getrocknete Zähne und Plaque kann die Bestimmung der Entsalzung zu unterstützen entfernt werden. Patienten, die Anzeichen von frank Kavitation, Verschattung, Opazität und Beweise für Karies zeigt, die das Dentin erreicht hat, sollte als krank eingestuft werden.
Die Einheit der Analyse wird der Patient sein. Für beide Zahnkaries und Parodontitis, das DCP und das BIP werden gebeten, eine hypothetische Frage auf der Platte Form auf ihre Ergebnisse auf einem Patientenebene basiert zu beantworten: "Benötigt der Patient eine weitere Untersuchung" [20].
Kliniker werden gebeten, ihre diagnostische Beurteilung zu treffen, "als ob" sie den Patienten zum ersten Mal sahen, anstatt jede vorherige Kenntnis der Geschichte des Patienten Einführung in das Urteil Aufgabe. BIPs wird jede Bewertung der Risiken zu vermeiden aufgefordert werden, und einfach darauf konzentrieren, ob der Patient die Diagnose festgelegten Schwellenwerte für Karies und Parodontitis übersteigt.
Patienten Screening-Prozess
der Studie ein Patient zustimmenden und alle anderen Einschlusskriterien erfüllen, werden eine eindeutige Patientenkennung Anonymität zu gewährleisten, zugeteilt. Eine eindeutige Patientenkennung Referenzbogen wird gehalten werden, was die Patienten ermöglichen wird, auf das DCP und einem zum BIP vorgesehen aufgespürt und ein Patient Aufzeichnungsblatt zu werden.
Zur Bestellung Auswirkungen jeder Praxis reduzieren werden zufällig unter Verwendung eines permutierten Block zugeordnet werden erste erste oder das BIP Abtasten [21] System entweder DCP. Im Laufe der Studie zu gleichen Teilen von DCP und das BIP den zweiten Bildschirm durchführen.
Der Patient wird das DCP oder BIP erste (Abbildung 1) zu sehen. Der erste Bildschirm wird abgeschlossen und dann wird der Patient auf dem zweiten Bildschirm gerichtet werden, die auf dem ersten Bildschirm blind sein wird. Das DCP /BIP-Paarung wird das gleiche für jede teilnehmende Praxis. Um wird zur Vermeidung von Kontaminationen die DCP und das BIP-Untersuchungen unabhängig voneinander durchgeführt werden, und die Ergebnisse werden nicht von jedem geteilt oder verglichen werden, um andere als die Forscherteam um die statistische Analyse durchgeführt wird. Auf diese Weise wird ein Screening-Aufzeichnung des Status des Patienten in Bezug auf Karies und Parodontitis für den Index und die Referenztests erzeugt werden. Der Patient wird nicht von den Ergebnissen des Bildschirms informiert werden, bis sie das Studium abgeschlossen haben und gehen auf ihre Routine zu haben, "Check-up".
Training und Kalibrierung von Personal
Sowohl DCPs und BIPs eine obligatorische teilnehmen wird Trainingstag, die Rekrutierung zu decken, mündigen, Screening-Verfahren und Patientenakte Ausfüllen von Formularen. Auf Fotos wird verwendet, um das Screening auf Karies zu informieren. Die Kalibrierung wird dann auf eine Reihe von Dias von kariösen und nicht-kariösen Zähne vorgenommen werden [22]. Klinikern wird als erfolgreich abgeschlossen haben ihre Ausbildung, wenn ihre Werte für die Empfindlichkeit für die Kalibrierung Übung überschreiten 0,85; die Schwelle von der Weltgesundheitsorganisation festgelegt wird [23]. Levels für Spezifität wird niedriger eingestellt bei 0,65, basierend auf den Ergebnissen der in-vitro-Studie [24]. Kliniker, die diese Schwelle nicht erreichen, werden aufgefordert, den Test zu wiederholen, bevor sie die Studie beginnen kann. Kappa-Werte für die Vereinbarung jedes DCP /BIP-Paarung wird für diese Kalibrierung Übung gemeldet werden. Kliniker wird auch ein Test für Parodontitis führen sie mit der richtigen Kraft zu erziehen, die während Sondieren angewendet werden sollte. Dies wird auf 25 Gramm festgelegt werden, wie von der British Society of Periodontology empfohlen [19].
Mitigation von Störfaktoren
Bestimmte klinische Variablen wie die Anzahl der Zähne, Zahnersatz, Zahnersatz, Kronen und Implantate in einem Patienten Mund haben das Potential, um die Genauigkeit der Screening-Prozess zu beeinflussen. Wie tun Faktoren wie Schwangerschaft und Rauchen. Um die Auswirkungen dieser potentiellen Störfaktoren beurteilen zu können, werden beide Gruppen von Ärzten gefragt werden, um grundlegende Informationen (Tabelle 2) aufzeichnen. Restaurierungen wird bei Zahn Ebene und kategorisiert in drei Bänder im Einklang mit dem Scoring von Patienten aus der Adult Dental Health Survey 2009 [25] aufgezeichnet werden, wird diese entwickelt, um Patienten an den Extremen der Restauration scale.Table 2 Störfaktoren zu markieren
Schwangere
Ja □
Nein □
Raucher
Ja □
Nein □
Wenn ja, Anzahl pro Tag
Gebisse
Ja □
Nein □
Voll □ ausschließen
Teil: Anzahl der Zahnersatz 1 □ 2 □
Gesamtzahl der Zähne
Anzahl der Versorgungen und Kronen
Keine □
1 - 9 □
10 + □
Probengröße Berechnung der Stichprobengröße Methoden
Verwenden von Flahault entwickelt [26], wo die Prävalenz der Krankheit weniger als 0,5 ist es erforderlich, dass zwei Annahmen gemacht. Zunächst werden die erwarteten Empfindlichkeitswerte des neuen Diagnosetest, zum anderen die minimale akzeptable untere Vertrauensgrenze. Die in vitro-Studie [24], um die Fähigkeit verschiedener Kliniker Testen Fotografien von potentiell kariöse Zähne zu bewerten zeigten eine Empfindlichkeit gegenüber Berufsgruppen von 0,85. In Anbetracht, dass Ärzte fanden es schwieriger, den Screening-Test auf Fotografien durchzuführen, als Patienten zu erwarten ist, dass die Empfindlichkeit in der in-vivo-Studie wird auf 0,9 zu erhöhen. Bei der minimal akzeptable untere Vertrauensgrenze von 0,8 die Zahl der Fälle mit Karies erforderlich ist 235. Von den beiden Krankheiten untersucht Karies ist die geringere Prävalenz von 20% [27]. Das bedeutet, 4x235 Fälle werden ohne Karies benötigt, insgesamt 1175 Fälle. Die Studie wird mit etwa 200 Patienten pro BIP /DCP-Paarung in zehn der Zahnarztpraxis durchgeführt werden.
Statistische Ergebnisse und Analysen
Ergebnisse des Screenings für Karies und Parodontitis von DCPs (Index-Test) wird ersichtlich, wird im Vergleich zu denen der BIPs (Referenztest) bei allen Patienten. Die Sensitivität, Spezifität, negativer prädiktiver Wert, positiver prädiktiver Wert und diagnostische Odds Ratios mit 95% Konfidenzintervall gegebenenfalls (Tabelle 1) gemeldet werden. Das Geburtsdatum, Geschlecht, Postleitzahl und klinische Faktoren wird auf den Patienten Referenzblatt und die daraus resultierenden demographischen Charakteristika der Studienpopulation berichtet protokolliert. Das Zeitintervall, aus dem Index-Test zum Referenztest wird gemeldet, und es wird erwartet weniger als 20 Minuten sein. Ein Quer Aufzeichnung der Ergebnisse der Ergebnisse der Indextest durch die Ergebnisse des Referenz Test einschließlich unbestimmt und fehlende Ergebnisse berichtet werden. Die Zahl der nicht-mündigen Patienten werden, wie berichtet, werden die Tropfen aus während der Studie und der Grund für eine Drop-out wird berichtet. Es wird erwartet, dass, sobald der Patient die Drop-out-Rate wird minimal sein zugestimmt hat. Es ist nicht zu erwarten, dass alle unerwünschten Ereignisse, jedoch präsentiert werden, wird dies gemeldet werden.
Diskussion
Diese Studie wird in der Zahnarztpraxis über den Nordwesten von England durchgeführt werden. Das STARD Diagramm wird in der Berichterstattung über die Ergebnisse verwendet werden. Ziel dieser Studie ist die diagnostische Testgenauigkeit von DCPs zu bestimmen, wann für Karies und Parodontitis Screening. Diese Ergebnisse sollen das Potenzial für eine Rolle Substitution in der allgemeinen Praxis Einstellung zu informieren und den Nachweis erbringen, auf die Politik der direkten Zugang zu tragen.
Erklärungen
Danksagung
dieser Studie des National Institute finanziert wird für Health Research Clinician Scientist Award: NIHR /CS /010/004 und wird in voller Höhe in Health Technology Assessment veröffentlicht. Die geäußerten Ansichten sind die der Autoren und nicht unbedingt die des National Health Service (NHS), der NIHR oder der Abteilung für Gesundheit. NHS Support-Kosten und NHS Behandlungskosten werden von der Great Manchester Umfassende Local Research Network erfüllt werden. Die University of Manchester wird als Sponsor fungieren.
Autoren Original vorgelegt Dateien für Bilder
Im Folgenden sind die Links zu den Autoren ursprünglich eingereichten Dateien für Bilder. 12903_2013_317_MOESM1_ESM.pdf Autoren Originaldatei für Abbildung 1 Konkurrierende Interessen
Die Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte haben.
Beiträge der Autoren
Alle Autoren wesentliche Beiträge zur Konzeption und Gestaltung der Studie gemacht. RM, PB und JA waren verantwortlich für das Protokoll zu entwerfen. RM, PB und AMG sind verantwortlich für die Gesamtkonzeption und Management der Studie. TW und HW auf die statistische und Datenmanagement beitragen. MT, JA und PB sind für klinische Studiendesign verantwortlich. Alle Autoren gelesen und genehmigt haben das endgültige Manuskript.
