Entzündungshemmende Wirkung der antimikrobiellen Photodynamischen Therapie

INTRODUCTIONChronic Erwachsenen Parodontitis wird im allgemeinen aus der Anwesenheit von subgingivalen Gram-negativen bakteriellen Biofilmen im junctional epithelium.1 Diese Biofilme proliferierenden führen verstanden werden gebildet, wenn kolonisierenden Mikroorganismen sich gegen die Wurzel und epithelialen Oberflächen in einer von sekretierten Polysacchariden, Proteinen Matrix einzukapseln, und Nukleinsäuren. In unmittelbarer Nähe von einer mikrobiellen Zelle zu einer anderen ermöglicht den Informationsaustausch durch Quorum Sensing und Plasmid-DNA-Transfer, mit daraus resultierenden Überleben Vorteile über die gesamte colony.2 verliehen Da die Mikroben in den mittleren Schichten des Biofilms liegt oft in Lag-Phase Wachstum mit niedrigen Stoffwechsel sind Umsatz, topische Mikrobizide sind in der Regel nur die Oberfläche Mikroben zu beschädigen oder zu zerstören intakt die darunter liegenden Schichten zu verlassen. Die vernetzte Ultrastruktur des Biofilms erzeugt zähe Gewebe Einhaltung und physischen Ausschluss von antimikrobiellen substances.3,4 Sedlacek und Walker5 gezeigt, dass bis zu 250-fache der Konzentration des Antibiotikums von Bakterienstämmen in der Biofilm Organisation Tötung erforderlich up als die gleichen Stämme planktonically gewachsen. Wenn Steady-State-Multi-Spezies-Biofilme wurden mit Amoxicillin /Clavulanat und Amoxicillin /Metronidazol, behandelt bis zu 50 Prozent der Lebensfähigkeit nach sieben Tagen beibehalten Bakterien. Als Ergebnis in erster Linie nicht-chirurgischen Behandlung von Parodontitis bei einer mechanischen Debridement beruht (Skalierung und Wurzelglättung) 0,6
Während viele Patienten gut zu umfassenden mechanischen Debridement reagieren, setzt eine Subpopulation von Patienten chronische Zahnfleischgewebeabbau zu demonstrieren. Diese Patienten weisen häufig ein Prädispositionsrisiko factors7 wie Rauchen, Diabetes, erbliche Faktoren, systemische Krankheit und so weiter; 8 lokale Faktoren wie Malokklusion, unzureichende prothetischen Vorbereitung und /oder chronisch persistenten Superinfektion mit einem oder mehreren pathogenen Arten können auch beteiligt sein 0,9 Skalierung und Wurzelglättung hat sich gezeigt, sowohl calculus10 und bacteria11 hinter im behandelten Bereich zu verlassen, und auch Dentintubuli zu öffnen, durch die Rest periopathogens mit subgingivalen Rekolonisation ermöglicht Invasion kurz im phänotypisch anfälligen Wirt thereafter.12, eine fortgesetzte Entzündungs Reaktion auftreten kann, dass durch eine nachhaltige Steigerung der Sulkusflüssigkeit Strömungsgeschwindigkeit einhergeht, 13, wie der lokale microvasculature reagiert Enzyme, Zytokine und andere proinflammatorische Faktoren zu proteolytischen. Die Auswirkungen der effektiven lokalen Entzündungssteuerung in systemischer akuten Phase Entzündungsmarker, wie beispielsweise C-reaktives Protein reflektiert (CRP, einem Komplement-Aktivator proportional zu der Plasmaspiegel von IL-6, nicht in Zahnfleischgewebe hergestellt). Die Patienten reagieren gut auf mechanische Debridement zusammen mit reduzierten Symptome einer lokalen Entzündung zeigen signifikante Reduktion CRP-Spiegel im Umlauf. Patienten, die nicht CRP Reduktion zeigen auch eine schlechte Krankheit Auflösung auf den klinischen Standardindizes zeigen von Blutungen bei Sondierung, die Erhöhung der Befestigungsebene und eine Verringerung der Taschentiefe. Die systemische Entzündungsreaktion (Mirroring das Niveau der subgingivalen Infektion /Entzündung) kann mit jedem Patienten assoziiert durch individuelle Empfindlichkeit und die Risikofaktoren verstärkt werden. Das Rauchen von Zigaretten, Body Mass Index, Alter und Beförderung bestimmter Polymorphismen im IL-1A und IL-6-Promotorregionen sind mit einem Anstieg der CRP-Serum assoziiert, und der CRP-Titer wurde daher angenommen, eine bedeutende Rolle als Prädiktor für zukünftige koronare Ereignisse in gesund populations.14
aNTIMIKROBIELLER Photodynamischen Therapie (aPDT) die ersten Studien der Photodynamischen Therapie als antimikrobieller Modalität (aPDT) wurden in der Mitte bis Ende der 1980s.15,16 mehr als 400 verschiedene Photosensibilisatoren sind bekannt, 17 einschließlich Farbstoffen, Pharmazeutika veröffentlicht , Kosmetika, Chemikalien und viele natürliche Substanzen wie Hyperizin (in Johanniskraut, eine ausdauernde Pflanze weithin bekannt als pflanzliche Behandlung von leichten Depressionen gefunden). Die Periowave & trade; aPDT System wurde zum ersten Mal auf dem Markt von Ondine Biomedical Inc., Vancouver vor Christus eingeführt im Jahr 2006 und Anwendungen von aPDT in der Zahnmedizin haben seit dieser Zeit, einschließlich der Diagnose und Behandlung von Mundkrebs, die Behandlung von oralen Leukoplakie, die Behandlung von oralen Lichen ruber und die Behandlung von Parodontitis, Gingivitis, Periimplantitis, endodontischen Infektionen schnell gewachsen, und eine Vielzahl von Bakterien, Pilzen und viralen infections.18
Schlüsselattribute von aPDT sind die hohe Wirksamkeit gegen Biofilme, die Vermeidung der Widerstands Probleme, die der Gebrauch von Antibiotika und die Aktivierung des angeborenen und adaptiven Arme der Immun system.19 Pest oncotherapeutic Anwendungen hat PDT nachgewiesen Produktion von Cytokinen und Chemokinen zu induzieren, die ziehen und zu aktivieren Neutrophile, 20 macrophages21 und dendritischen Zellen, 22 führt, in einigen Fällen zur Produktion eines Tumor-Antigen-spezifische Immunantwort und Tumorsuppression, 23 Heilung metastasiertem tumors24 und unglaublich, sogar Regression von fernen etablierten tumors.25
BASIC PHOTODYNAMICSFigure 1 zeigt die grundlegenden Photodynamik in aPDT beteiligt. Ein Photosensibilisator-Molekül, mit Absorption von rotem Lichtphotonen ist auf der linken Abbildung gezeigt, Elektronen verursacht von dem normalen Grundzustand P0 in einen angeregten Zustand, 1P0 "gepumpt" werden. Die "aktivierte" Photosensibilisator kann dann in viele verschiedene Arten von chemischen Reaktionen eingreifen, die an den Zellwänden von Mikroben destruktiv sind, wie Elektronentransferreaktionen. Eine zweite Aktivierungspfad existiert auch, wo Energietransfers aus dem Sensibilisator in einem resonanten Prozess molekularen Sauerstoff zu umgeben. Die Sauerstoffmoleküle wiederum "Pumpe", um ihre angeregten Zustand, Singulett-Sauerstoff & mdash zu erzeugen; ein leistungsfähiges Oxidationsmittel fähig Bakterien, Viren und Pilzen, durch lethal peroxidative Reaktionen direkt zerstören.
Da Singulett-Sauerstoff nur noch sehr kurze Distanzen vor Umsetzen diffundiert, werden die Effekte der aPDT stark lokalisiert. Die Periowave & trade; Photosensibilisator wird vorzugsweise durch bakterielle Zellmembranen über menschliche Zellen, weil die positiv geladenen (kationischen) Sensibilisator elektrostatisch aufgenommen, an die negativ geladene (anionische) Bakterienzellen (human Zellmembranen zogen sind zwitterionische, wobei wesentlich weniger Sensibilisator und somit die Minimierung Schäden). Die destruktiven Reaktionen von Singulett-Sauerstoff verursacht werden, sind daher selektiv zu den gefärbten Mikroben. Die zerstörerische Wirkung noch durch die "PDT Bystander-Effekt" verstärkt wird, entdeckt von Christensen und Moan in 1979,26 Die Autoren einen kooperativen Inaktivierungsprozess zwischen Zellen in einem bestimmten Mikrokolonien nachgewiesen, vermutlich durch toxische Photoprodukte oder die Übertragung von lysosomale Enzyme zwischen konfluenten Zellen vermittelt. Der Bystander-Effekt bewirkt eine signifikante Abtötung Verbesserung, wichtig in den harten, vernetzten Biofilmen mit Parodontitis assoziiert. Da die verschiedenen Tötungsmechanismen in erster Linie außerhalb der Zelle wirken, auf der Ebene der Zellmembran, die Letalität von Wachstumsphase des organism.27
DISRUPTION BAKTERIELLER VIRULENZ FACTORSOne der Schlüsselfaktoren, Differenzierungs aPDT von Antibiotika-Therapie nicht betroffen ist, ist die Tatsache direkt gezeigt Bakterien zu inaktivieren, dass aPDT wurde und auch die bakterielle Virulenzfaktoren für die Auslösung Entzündung verantwortlich. Die wichtigsten Virulenzfaktoren von P. gingivalis
das Cytotoxin Lipopolysaccharid ( "bakterielles Endotoxin oder LPS"), proteolytische Enzyme und viele giftige niedermolekulare Verbindungen, wie Schwefelwasserstoff und Ammoniak enthalten. Die Proteasen sind insbesondere gedacht für die Mehrheit der parodontalen Gewebeschäden verantwortlich zu sein. LPS kann von Gram-negativen Bakterien freigesetzt werden, wenn die Zellen durch herkömmliche Antibiotika und Antiseptika getötet werden, und das resultierende toxische Wirkung auf ein patient.28 lethal signifikant genug sein werden, weil die aPDT LPS und anderen Virulenzfaktoren selbst zerstört, diese toxische Nebeneffekt minimiert wird.
Studien haben gezeigt, dass aPDT kann die gesamte proteolytische Aktivität von P reduzieren. gingivalis
auf Null, nur geringe Mengen an Licht verwendet und Photosensibilisator solutions.29 Ähnliche Ergebnisse verdünnen wurden erhalten, wenn die Arginin-spezifische Proteinase-Aktivität von P zu bewerten. gingivalis
nach aPDT.29 Behandlung sowohl der zugrunde liegenden Virulenzfaktoren sowie der Erreger vereint zwei der erfolgreichsten First-Line-Ansätze in der klinischen Behandlung von feuerfesten Parodontitis.
CRP SENKUNG VIVOClinical Studie die Periowave & trade; photodisinfection system30 in 28 systemisch gesunden Patienten zeigten eine signifikante Abnahme von mehreren Akute-Phase-Entzündungsmarker, einschließlich CRP, bei den sechsmonatigen Follow-up-Punkt, im Vergleich zu allein SRP. Zwei Zyklen aPDT während derselben Behandlungssitzung wurden erforderlich, um diese Langzeitwirkung zu erzeugen. Die aPDT Behandlung war sehr effektiv, mit Null-Fehler-Sites erfordern eine weitere Behandlung im aPDT Arm auf sechs Monate. Zu beachten ist, wurden die Patienten aus einer Kohorte unterziehen langfristig Erhaltungstherapie für chronische Parodontitis ausgewählt und hatte deshalb zahlreiche mechanische Debridement Verfahren über viele Jahre erhalten, bevor die aPDT Behandlung zu empfangen
HOST CYTOKIN INACTIVATIONPeriowave & Handel. aPDT wurde gezeigt, direkt inaktivieren proinflammatorischen cytokines31 in einem gut validierten ELISA-Test auf Basis von E-Selektin-Expression in menschlichen Nabelvenen-Endothelzellen (HUVECs). Live-Kulturen von P. gingivalis
für ihre Proteaseaktivität ein fluoreszierendes Test unter Verwendung von gleichzeitig ausgewertet wurden. Die Ergebnisse zeigten, dass die wichtigsten pro-inflammatorischen Zytokinen vollständig über 60 Sekunden Therapie inaktiviert werden, während 4-log 10 (99,99 Prozent) Inaktivierung von P. gingivalis
wurde gleichzeitig erreicht. Ein Vergleich zwischen den Bakterienabtötung und Protease-Hemmung sowohl für die aPDT Behandlung und 350 & mgr; g /ml Minocyclin (ein halbsynthetisches Tetracyclinderivat häufig parodontale Infektionen zu behandeln und zu unterdrücken Protease) wurde durchgeführt und wird mit Genehmigung in Abbildung 2. Die Ergebnisse zeigten, reproduziert weit überlegen Proteaseinhibierung aPDT verwenden, ohne dass die abtötende Natur des Antibiotikums zu beschädigen, und eine synergistische Verstärkung von Protease-Hemmung, wenn beide Modalitäten gleichzeitig verwendet wurden.
Angeborene Immunität INDUKTIONS (aPDT "IMPFUNG") In einem wichtigen und letzten development19, Forscher gezeigt, dass aPDT Schutzwirkung gegen zukünftige Infektionen durch Induktion einer schützenden angeborenen Immunantwort gegen bakterielle Krankheitserreger übertragen können. Die Wirkung war dosisreaktions mit Lichtaktivierung, einen Peak bei 50 J /cm2 zu erreichen, die optische Fluenz im Periowave & Handel verwendet wird; System zusammen mit dem gleichen Phenothiazinium Sensibilisator. Tiere, die waren in der Lage optimal aPDT Behandlung einen Tag vor der Infektion erhalten hatte, um sofort zu lokalisieren und dann virulent MRSA Impfungen unterdrücken, während die Kontrolltiere nicht in der Lage waren, dies zu tun. Die Forscher zeigten, dass die aPDT Regime die gesamte sequentielle Kaskade der Akkumulation, die Migration und Aktivierung von Neutrophilen in die Infektionsstelle aktiviert wird, und dass das Verfahren schaden nicht den Neutrophilen selbst. In Fortsetzung dieser elegante Arbeit, stellten die Forscher Antikörper gegen die Faktoren für chemotaktisch verantwortlich Neutrophilen an Infektionsstellen und zeigte ziehen, dass diese Blockade die Schutzwirkung eliminiert. Diese Ergebnisse zeigten, dass aPDT stark angeborenen Abwehrmechanismen des Wirts gegen mikrobielle Infektionen aktivieren kann, und führt zu der Vermutung, dass Patienten mit aPDT behandelt werden können weniger und weniger anfällig für zukünftige Infektionen, unabhängig von der betreffenden Mikroorganismus. In der Tat kann dieser Effekt bemerkt vor vielen Jahren, in Studien, die die Wirkung von aPDT auf orolabial Herpes simplex Ausbrüche auswertet. Es wurde in dieser Studie festgestellt, dass wiederkehrenden Ausbrüchen nie an der gleichen Stelle wie vor treatment.32
CONCLUSIONClinical Kontrolle der überwiegend gramnegativen Biofilmen in chronischen Parodontitis aufgetreten ist oft schwierig. Mechanische debridement hinterlässt viele periopathogens, den Zugang zu tiefen Taschen, Furkationen und periimplantären Läsionen ist anatomisch beschränkt und chemotherapeutische Mittel wie Antibiotika können durch Sulkusflüssigkeit oder gebunden an Proteinfraktionen verschoben werden, wodurch ihre Wirksamkeit. Chronisch persistierende Infektionen mit einem oder mehreren pathogenen Spezies häufig zur Folge hat. Diese Erreger upregulate die Produktion von proteolytischen Enzymen, Zytokinen und anderen pro-inflammatorischen Faktoren, um ihr weiteres Wachstum aufrecht zu erhalten, was zu einer Entzündung, die mit weitreichenden Auswirkungen auf die systemische Physiologie. Akute-Phase-Entzündungsmarker wie CRP, potenziell prädiktiv für zukünftige koronare Ereignisse kann mit jedem parodontalen Patienten verbunden durch individuelle Empfindlichkeit und die Risikofaktoren verstärkt werden.
Antimicrobial PDT wurde, um die Mikroorganismen töten schnell und effektiv in parodontalen sich gezeigt, Biofilme und die Virulenzfaktoren durch diese Erreger produziert zu zerstören. Der Ansatz kann LPS direkt hemmen, wodurch das Risiko von zytotoxischen Schock zu reduzieren und kann im Wesentlichen Protease-Aktivität zu reduzieren, das Risiko einer weiteren Gewebeschäden zu minimieren. High-level Unterdrückung von pro-inflammatorischen Zytokinen wieder Neutrophilenchemotaxis und Aktivierung. Für lange Zeit (6 Monate) Unterdrückung des Serum-CRP wurde nach Periowave & trade demonstriert; aPDT, die Verknüpfung Reduktion der parodontalen Entzündung reduziert koronare Risiko. Ein lokaler Impfstoff-ähnliche Wirkung hat vor kurzem entdeckt worden, wo aPDT Behandlung eine starke angeborene Immunantwort, das Blockieren Wiederauftreten der Krankheit an der gleichen Stelle induziert. Die Kombination von potenten antimikrobiellen Fähigkeit, Entzündungen Unterdrückung und angeborene Immunität Induktion liefert eine klinisch nützliche Ergänzung zu SRP bei der Behandlung von Parodontalerkrankungen. OH
Dr. Loebel ist der Chief Technology Officer und Präsident von Ondine Biomedical Inc., Hersteller des Periowave & trade; photodisinfection System)
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