Einführung und backgrounda Anzahl von Artikeln in den letzten zwei Jahrzehnten haben die wissenschaftlichen und klinischen Gründe überprüft für eine neue, nicht-antibakterielle Formulierung von Doxycyclin Einbeziehung in die Behandlung von: (a) parodontalen Erkrankungen (chronische Parodontitis primär, aber auch aggressive Parodontitis verallgemeinert und refraktären Periodontitis); (B) andere orale entzündlichen Erkrankungen wie Pemphigoid; und (c) mehrere medizinische Bedingungen wie well.1-7 Doxycyclin ist ein halbsynthetisches Tetracyclin (TC), die historisch in kurzfristigen oral verabreichten Therapien verwendet wurde (10 Tage & ndash; 2 Wochen) in der traditionellen Dosen (100mg QD oder zweimal täglich) als Breitspektrum-Antibiotikum zur Behandlung von Infektionen. Doxycyclin hat Vorteile der überlegenen Halbwertszeit im Kreislauf (18 Stunden und erfordert nur eine Kapsel alle 12 Stunden, im Gegensatz zu herkömmlichen TC, die 1 alle 4 Stunden erfordert), und weniger Nebenwirkungen (zB weniger Lichtempfindlichkeit) im Vergleich zu anderen TCs wie minocycline.5,7 in dieser Hinsicht kurzfristige Regimen von systemisch verabreichten antimikrobiellen dosiertem Doxycyclin (ADD) und andere TCs wurden als Ergänzung zur Skalierung und Wurzelglättung (SRP) in der nicht-chirurgischen Behandlung verwendet des parodontalen Patienten. Höhere Dosen, ADD und anderen TCs, reduzieren die bakterielle & ldquo; Last & rdquo; in der Zahnfleischtasche aufgrund ihrer Fähigkeit, die Proteinsynthese in Bakterien wie parodontopathogene Porphyromonas gingivalis zu hemmen. Es ist jedoch auch bekannt, dass innerhalb weniger Tage nach der Behandlung mit antimikrobiellen Dosen von TCs, Besiedelung mit Antibiotika-resistenten Bakterien initiiert occurs.8-10, ferner die kurzfristige Anwendung von systemischen TCs und andere Antibiotika, die als Zusatz zu nicht-chirurgische Parodontalbehandlung Ein weiterer Grund für nicht mit systemischen Antibiotika, wie ADD nicht signifikante klinische Vorteile langfristigen gezeigt zu erzeugen, über SRP sich in den letzten umfangreichen statistischen studies.11 hat, als Beigaben zu SRP die Anerkennung gewesen, beginnend etwa 4 Jahrzehnten vor 12,13 dass es das Host-Reaktion, nicht bakterielle Produkte, die für die Zerstörung des Bindegewebes Bestandteile in erster Linie verantwortlich ist (zB Kollagenfasern und Proteoglykan Grundsubstanz) in dem Zahnfleisch, periodontalem Ligament und der Alveolarknochen während Entwicklung und einer schrittweisen Vertiefung der parodontalen pocket.1,2,14
es war jedoch die unerwartete Entdeckung, dass TCs, insbesondere Doxycyclin, ldquo & kann; Nutzen & rdquo; der Host-Reaktion, die schließlich jetzt als Unter antimikrobielle-Dosis Doxycyclin bekannt für die Entwicklung eines neuartigen nicht-antibakterielle Formulierung dieser Droge führte (SDD oder Periostat & reg;) 1,2,15 Die Forschung und klinische Studien, die in Folge. staatliche Genehmigung (USA /Food & amp; Drug Administration, Kanada, Europa) von SDD als Zusatzbehandlung für Parodontitis und in jüngster Zeit die Anerkennung seiner systemischen /medizinischen Leistungen als auch, werden unten angesprochen
SDD. , die erste staatlich anerkannte Matrix Metalloproteinase-Inhibitor DrugAbout vor 30 Jahren, Golub et AL15 entdeckt, dass TCs, einschließlich Doxycyclin, haben die unerwartete Fähigkeit Wirt abgeleiteten gewebezerstörenden Enzymen bekannt als die Matrix (MMPs) zu verhindern, und durch Mechanismen, die nicht mit der antibakteriellen /antibiotischen Eigenschaften dieser Arzneimittel. Das erste Enzym in dieser Kategorie von Proteinasen genannt Kollagenase wurde in 196.216 von J. Gross beschrieben, und es war das einzige Enzym zu dieser Zeit bekannt, dass die tripelhelikale Kollagenmolekül unter physiologischen Bedingungen von pH und Temperatur zu verschlechtern konnte. Seitdem wurden über 25 verschiedene MMPs wurden mit drei verschiedenen Kollagenasen identifiziert (MMP-1, MMP-8 und MMP-13), zwei Gelatinasen (MMP-2 und MMP-9), und andere, wie MMP-12 (hergestellt von Makrophagen und Osteoklasten). Diese Enzyme, wenn sie in pathologisch übermäßige Niveaus sind weitgehend verantwortlich für verschiedene Bindegewebe Bestandteile (wie die Kollagenfasern) zu verschlechtern, und helfen, die Knochenresorption vermitteln, während der verschiedenen zahnmedizinischen und medizinischen Erkrankungen. Jedoch geringe Mengen dieser Enzyme weisen auch physiologische Funktionen, wie beispielsweise (aber nicht beschränkt auf) Normal connective tissue remodeling. Dieser Ansatz bietet einen weiteren Vorteil auf SDD noch, da es ein & ldquo; mild & rdquo; Host-Modulation drug17 mit Jahrzehnten der klinischen Studien und im klinischen Gebrauch die Sicherheit sowie Wirksamkeit zu demonstrieren.
Nach einer Reihe von Experimenten, die die vielfältigen Mechanismen identifiziert, durch die TCs hemmen pathologisch übermäßige MMPs (dh., Reduzierung der Synthese, Aktivierung und Aktivität dieser Wirt abgeleiteten proteolytischen Enzymen), Golub et al.1,2 entwickelt, um zwei Strategien der Wirkstoffentwicklung Bindegewebe Abbau einschließlich Knochenverlust während der Parodontitis und anderen zahnmedizinischen und medizinischen Erkrankungen unter Verwendung von nicht-antibakteriell TCs zu unterdrücken. Die erste Strategie systematisch Verringerung der Menge an Doxycyclin in jeder Kapsel formuliert beteiligt, die, wenn sie auf menschliche Patienten in klinischen Studien verabreicht wird, die Blutspiegel des Arzneimittels hergestellt, die zu niedrig waren (& lt; 1 & mgr; g /ml; typischerweise 0,25 -0,8 & mgr; ; g /ml) als antibiotic2,18 wirksam zu sein (siehe auch & ldquo; Beipackzettel & rdquo; Periostat & reg;). Diese Formulierung, einmal während der klinischen Studien bestätigt, enthielt 20 mg Doxycyclin pro Kapsel und wurde b.i.d verabreicht .; Dies steht im Gegensatz zu den traditionellen ADD bei 100mg b.i.d, die produziert & ldquo; Peak & rdquo; Blutspiegel von 2-5 & mgr; g /ml. Dieser Roman, & ldquo; niedrig dosierte & rdquo; die Nebenwirkungen von systemischen Antibiotika-Dosis TC Therapie Formulierung (besser als Unter antimikrobielle dosiertem Doxycyclin bekannt oder SDD) reduziert, sondern behielt die Fähigkeit, die gewebezerstörenden MMPs zu unterdrücken, Entzündungsmediatoren, zu verringern (zum Beispiel Interleukin-1 & Szlig; ) und diagnostische Biomarker für die Knochenresorption in der parodontalen pocket.2 Eine solche Formulierung, Periostat & reg ;, genehmigt wurde (als sicher und wirksam) von der US Food & amp zu reduzieren; Drug Administration im Jahr 1998 (in der Folge auch von der American Dental Association angenommen), und ein paar Jahre später in Kanada und Europa, als erstmals MMP-Inhibitor Droge und der allerersten systemisch verabreichten Medikamente für Parodontitis durch eine staatliche Aufsichtsbehörde genehmigt . Wie nachstehend erörtert, haben zahlreiche klinische Studien weltweit gezeigt, dass SDD sicher und wirksam ist, als Zusatz zu SRP, Parodontalerkrankung zur Behandlung. In jüngerer Zeit hat sich diese Zahn Formulierung klarer Beweis für die Wirksamkeit in klinischen Studien bei Patienten mit medizinischen Störungen wie auch gezeigt, wie chronische entzündliche Hauterkrankung, Pemphigoid, rheumatoide Arthritis, Typ-II-Diabetes, Frauen nach der Menopause mit sowohl parodontalen und milde systemische Knochenschwund (Osteopenie ) und sogar eine seltene und tödlichen Lungenkrankheit, und diese nachfolgend erläutert werden.
beteiligt Unsere zweite Strategie, um die chemische Modifikation des Moleküls an TC [dh absichtlich seine antibakterielle Aktivität eliminiert., die Entfernung einer chemischen Side- s antibakterielle Aktivität], die aber beibehalten oder sogar seine MMP-hemmenden Eigenschaften & mdash verbessert; Kette auf dem TC-Molekül, die Dimethylaminogruppe an Kohlenstoff-4, die für das Medikament & rsquo notwendig zu sein, ist bekannt; dies das Medikament als ein nicht-antibiotische TC bei niedrigen und hohen oralen doses.1,2 Als Ergebnis dieser Experimente verwendet zu werden erlaubt, wir eine andere Stelle auf dem TC-Molekül identifiziert, dieser verantwortlich für seine anti-MMP-Aktivität ( das Calcium- und Zinkbindender & Szlig;. -Diketon Rest an Kohlenstoff-11 und -12) und dann eine Reihe von chemisch modifizierten TCs entwickelt (dh die CMTs oder cols), die in Tiermodellen von verschiedenen Krankheiten therapeutisch wirksam waren Sarkom, und der Nachweis der Wirksamkeit wurde als antiangiogenesis Mittel gezeigt; .1,2 einer von ihnen, CMT-3 (6-demethyl-6-deoxy 4-Dedimethylamino TC) wurde bei Patienten mit einer Art von Krebs, Kaposi & rsquo getestet. 19 Die gleiche Verbindung signifikant die Sterblichkeit in einem Yorkshire Schweinemodell einer 40% tödlichen Lungenkrankheit reduziert, akutem Atemnotsyndrom oder ARDS.20 jedoch eine signifikante Nebenwirkung von CMT-3 (auch bekannt als COL-3) wird eine erhöhte Empfindlichkeit Sonnenbrand. Als Ergebnis werden neuere Verbindungen, die durch unsere groupwhich sind potente Inhibitoren von MMPs entwickelt und Entzündungsmediatoren zu verringern, die jedoch zu erwarten sein sicherer als CMT-3
Clinical Trials:. Sicherheit und Eficacy 3.1 Chronische Parodontitis. Ab mehr als 20 Jahren haben eine Reihe von Publikationen erschienen, die zeigen, umfangreiche klinische Studien beschrieben, dass SDD, adjunctive zu mechanischen Debridement Verfahren, Verbesserungen produziert nicht nur in klinischen Messungen (Sondierungstiefe, klinische Befestigungsebenen, Blutungen-on-Sondierung, röntgenologischen Maßnahmen der alveolären Knochenverlust), sondern auch signifikante Verringerungen in diagnostisch-Biomarker und Entzündungsmediatoren (beispielsweise die Zytokine IL-1 & Szlig ;, und IL-6), Kollagen Zerstörung (die MMPs, Neutrophil-Kollagenase oder MMP-8, und die Knochen-Zell-Kollagenase, MMP-13), und die Knochenresorption (der Knochen Typ I Abbau Fragment Kollagen, ICTP) .2,6,21, & ndash; 23 Wie in 6 kürzlich von Caton und Ryan, überprüft, auch wenn eine kurzfristige (1 Monat) Regime von SDD Kollagenase-Aktivität in der Zahnfleischtasche reduziert, die Einstellung dieser Behandlung führte zu einer & ldquo; rasche Erholung der Kollagenase-Aktivität zu Placebo Ebenen & rdquo ;. Im Gegensatz dazu erzeugt ein -month Regime einen langfristigen Nutzen & ldquo; ohne einen Rebound & rdquo. Neuere Studien haben die Empfehlung bestätigt, die SDD sollte für längere Zeiträume verabreicht werden (oft 6 oder 9 Monate, in einigen Fällen mehr), um eine schnelle Erholung der Kollagen-zerstörende Enzymaktivität zu verhindern und klinische efficacy.2,6 zu verbessern, 21,23 auch von großer Bedeutung, in der Reihe von klinischen Studien in dieser Bewertungen beschrieben, traten die Verbesserungen in Parodontalerkrankung in Abwesenheit von Überwucherung von Antibiotika-resistenten Bakterien, nicht nur in den Zahnfleischtaschen, sondern auch in anderen anatomischen Stellen einschließlich der Haut, Darm und Vagina. Darüber hinaus traten die klinischen Verbesserungen von SDD-Therapie ohne Zunahme der Nebenwirkungen (einschließlich kein mikrobielles Komplikationen) im Vergleich zu der Kontrollgruppe verabreicht Placebo-Kapseln selbst wenn das Medikament für bis zu zwei Jahren verabreicht wurde duration.6,7,23 Diese und anderen klinischen Studien ergab folgende Zitat aus der Packungsbeilage, dass SDD als Antibiotikum wirkungslos ist: & ldquo; die Dosierung von Doxycyclin mit diesem Produkt während der Verabreichung erreicht ist deutlich unterhalb der Konzentration von Mikroorganismen benötigt häufig mit Erwachsenen Parodontitis assoziiert zu hemmen . Klinische Studien mit diesem Produkt zeigte keine Wirkung auf das gesamte anaerobe und fakultative Bakterien in der Plaque-Proben von Patienten, die diese Therapie verabreichte Dosis 9 bis 18 Monate. Dieses Produkt sollte nicht zur Verringerung der Zahl der oder Beseitigung dieser Mikroorganismen mit Parodontitis assoziiert werden & rdquo;.
3.2 schnell fortschreitenden und Refractory PeriodontitisIt wird zunehmend erkannt, dass SDD alleine (als Ergänzung zur mechanischen Debridement) oder sogar in Kombination mit einem NSAID (später diskutiert), ist auch wirksam bei Patienten mit stark destruktiven Formen der Parodontitis. In diesem Zusammenhang beschrieben Novak et AL24 eine neuartige Therapie zur Behandlung in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie an 30 Patienten mit & ldquo; schwere, generalisierte, chronische Parodontitis & rdquo ;. Ihr Ansatz war (vier Wochen lang einmal pro Woche) alle diese Themen mit einem vierfach wiederholt vollen Mund Regime von subgingivalen Debridement zu behandeln, gefolgt von einer sechsmonatigen Therapie mit SDD oder Placebo-Kapseln zweimal täglich Obwohl die Kontrolle (Placebo) Gruppe eine gewisse Verbesserung aufgrund der wiederholten mechanischen Debridement zeigte, verbesserte sich die auf SDD mehr viel dramatisch, und die Vorteile blieb nach der medikamentösen Therapie aufgehört hatte.
In Übereinstimmung mit diesen Ergebnissen, Tenenbaum und Goldberg25 refraktären Parodontitis bezeichnet, eine Diagnose auf der Grundlage der Beobachtung vor kurzem haben sich auf eine andere Kategorie von Parodontalerkrankungen konzentriert, daß diese Fälle nicht zu herkömmlichen periodontal Therapien wie wiederholten Therapien von SRP reagieren. Ihr Ansatz wurde wiederholt mechanischen Debridement Verfahren mit einer Kombination von SDD zu ergänzen sowie eine niedrig dosierte eines potenten nicht-steroidale entzündungshemmende Medikament, das NSAID Flurbiprofen.
Ihre Begründung auf früheren Berichten wurde, dass ein Geschäfts nicht-antibakteriell TC, in Kombination mit einem NSAID wie Flurbiprofen verwendet wird, erzeugt eine klinische Studie an Patienten involviert eine synergistische Reduktion der Entzündung und verringert Knochen und Knorpelzerstörung in den Gelenken von einem Rattenmodell der rheumatoiden arthritis.26,27 eine zusätzliche Logik mit schwerer Parodontitis, die behandelt wurden, vor der Operation zu flattern, mit einer Kombination von SDD und niedrig dosiertem Flurbiprofen, die in einer dramatischen synergistischen Unterdrückung von gewebezerstörenden MMPs (Kollagenase und Gelatinase) führte zur gingivalen Gewebe, die für therapeutische Zwecke ausgeschnitten wurden .28 Als Kontrollen wurden die anderen zwei Gruppen von Patienten entweder mit Flurbiprofen allein (was keinen Einfluss auf diese gewebezerstörenden Proteinasen hatte) oder mit SDD alleine (das tat eine erwartete Verringerung dieser Enzyme produzieren) in Reaktion auf diese kurz- Begriff (3-Wochen) präoperative experimentelle Therapie. Goldberg und Tenenbaum, vor einem Jahrzehnt, wurde eine Spezialklinik (University of Toronto), die feuerfeste Parodontitis-Patienten behandelt, die von den lokalen Zahnärzte und Parodontologen bezeichnet werden, wegen des Mangels an Reaktion auf herkömmlichen, nicht-konservative und operative Therapien. Als Ergebnis der above26-28 sie beschriebenen Studien begonnen, diese Patienten mit der neuartigen Kombination Protokoll, adjunctive zu SRP und Mundhygiene Instruktion zu behandeln, und beginnen, eine positive Antwort in vielen dieser patients.25 berichten jedoch weitere Studien mehr beurteilen objektiv die Wirksamkeit dieses Ansatzes erforderlich sind.
SDD Strategien für medizinische DisordersIncreasingly, im letzten Jahrzehnt, dieses neuartige nicht-antimikrobiellen Dental Formulierung von Doxycyclin, übermäßige bei Patienten mit medizinischen Störungen, bei denen getestet wurde MMPs und Entzündungsmediatoren eine Rolle spielen. Entsprechend dieser letzte Abschnitt fasst die mögliche Verwendung von SDD in die folgenden: dermatologische Erkrankungen, Pemphigoid, rheumatoider Arthritis, einer seltenen & amp; tödliche Lungenkrankheit, Diabetes Typ II, nach der Menopause alveolar und Skelettknochenverlust und kardiovaskuläre Erkrankungen.
4.1 DermatologyDouble blinden, Placebo-kontrollierten klinischen Studien wurden an mehreren medizinischen Einrichtungen in den USA durchgeführt und haben gezeigt, deutlich, dass SDD reduziert die Schwere der entzündlichen Läsionen bei Patienten mit Akne und Rosacea; geschwollen und & ldquo; spinnenartige & rdquo; -, die letztere wird durch Erythem Flecken auf der Haut des Gesichts, sowie Pusteln und Papeln und Teleangiektasie & ndash gekennzeichnet Adern auf der Nase und Wangen. In der Tat hat ein neuartiges Retard-Version von SDD von der US /FDA für die Behandlung von rosacea.5,7 In Übereinstimmung mit diesen Beobachtungen, in einer großen klinischen Studie an Frauen nach der Menopause zugelassen, ein Zwei-Jahres-Regime von SDD wurde für sicher befunden (basierend auf einer statistischen Analyse von unerwünschten Ereignissen) und entzündliche Hautveränderungen zu reduzieren (zB Akne, Rosacea, Nesselsucht) im Vergleich zu diesen Themen auf Placebo-Kapseln während dieser verlängerten Zeit period.23 Es sollte beachtet werden, jedoch, dass die wichtigsten Ziele dieser NIH-geförderte Studie wurde die Wirksamkeit von SDD auf Parodontitis, Knochenschwund, und das kardiovaskuläre Risiko bei dieser gefährdeten Gruppe von subjects.29 zu bestimmen (siehe Abschnitt 4.6).
4.2 Gutartige Schleimhaut PemphigoidA Pilotstudie durchgeführt von Cohen et AL30 zeigte, dass Patienten mit Pemphigoid, die für 3-4 Monate mit SDD behandelt wurden, eine Reduktion der Blasen und Geschwüre in der Mundschleimhaut zeigten, die diese Erkrankung charakterisieren. Die klinische Antwort der Autoimmunerkrankung erklärt werden kann, zumindest teilweise durch von Liu et al.31 Kurz gesagt, Autoantikörper gegen das hemidesmosomalen Protein, Kollagen XVII identifizierten Mechanismen, die Produktion von MMP-9 durch Epithelzellen in der Schleimhaut hervorrufen die abbaut ein endogener Inhibitor 1-Antitrypsin genannt. Die sich ergebende lokale Mangel dieses Proteinase-Inhibitor fördert übermäßige Aktivität von Elastase (eine Serin-Proteinase), die dann verschlechtert die Typ XVII Kollagen die Trennung des Epithels vom darunterliegenden Bindegewebe Erleichterung einer Kaskade, die durch die bekannte Fähigkeit unterdrückt zu sein scheint von SDD MMP-9 hemmt. Mehrere mündliche Pathologen in den USA, darunter Dr. D. Trochesette an der Stony Brook University, haben bei ihren Patienten beschrieben Wirksamkeit mit SDD-Therapie (persönliche Mitteilung).
4.3 Rheumatoide ArthritisA Anzahl von Berichten über die Fähigkeit von TCs beschrieben haben durch nicht-antibakteriellen Mechanismen, um die Schwere der rheumatoiden Arthritis (RA) in Tiermodellen und in klinischen trials.32 zu reduzieren jedoch O & rsquo; Dell und seine Kollegen an der University of Nebraska Medical Center, waren die ersten, die Zahn Formulierung zu testen bei Patienten in Kombination mit rheumatoider arthritis.33 in dieser doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden Patienten mit früher RA SDD, SDD, verabreicht mit einem starken entzündungshemmendes Arzneimittel, Methotrexat, über einen zweijährigen Zeitraum und dieses Regime war zu 2-3 mal wirksamer bei der Verringerung der Arthritis-Schwere-Scores als Methotrexat plus Placebo gefunden. Keine Nebenwirkungen dieses 2-Jahres-Regime, die sich von der Placebo-Behandlung, von SDD wurden beschrieben.
4.4 LymphangioleiomyomatosisPerhaps das dramatischste (und kürzeste) dieser Berichte über SDD in der Medizin wurde, dass in der New Engl veröffentlicht . J. Med. vor einigen Jahren von dem berühmten Krebsforscher Dr. Judah Folkman und seine Kollegen an der Harvard Medical School.34 Er beschrieb die Verwendung von SDD in der Behandlung dieser seltenen & amp; tödlichen Lungenerkrankungen, die durch erhöhte MMP-2 & amp gekennzeichnet ist; MMP-9-Spiegel im Urin des Patienten als diagnostischer Marker für die Schwere dieser progressiv zerstörende Krankheit. Sie berichteten, dass innerhalb von Wochen nach Beginn der Therapie SDD, die erhöhte Werte von MMPs im Urin verringerte, gefolgt kurz danach (wie Doxycyclin Dosissteigerung aufgetreten ist) durch physiologische und klinische Verbesserung der Lungenfunktion. Das Ergebnis? & Ldquo; der Patient eine deutliche Verbesserung der Lebensqualität hatte und wurde auf die Warteliste für eine Lungentransplantation & ndash genommen; ein Ergebnis, das durch die abnehmende Gehalt im Urin von MMPs & rdquo vorhergesagt wurde, vor 15 34
4.5 Typ II DiabetesConsidering die Samen Studie drei Jahrzehnte, die entdeckt, dass TCs als Host-modulierenden Medikamenten funktionieren kann (dh MMP.. -Inhibitoren) ein Rattenmodell für Diabetes verwenden, ist es nicht verwunderlich, dass eine Reihe von nachfolgenden Berichten beschrieben eine Vielzahl von positiven Auswirkungen dieser unerwarteten nicht antibakterielle Eigenschaft von TCs in beiden Typ I und Typ II-Modelle dieser zunehmend verbreiteten disease.1 2 Diese Beobachtungen mit früheren klinischen Studien gegenüber, die antimikrobielle vorgeschlagen unter Verwendung von (Antibiotikum) Mittel als Zusatz zu SRP bei der Verwaltung der erhöhten Schwere der parodontalen durch diabetics.35 zeigte Krankheit mit diesem Hintergrund, Engebretsen und Hey-Hadavi36 verglich die Wirksamkeit von SDD adjunctive zu SRP, auf SRP und Placebo oder SRP sowie eine 2-wöchige Therapie mit Antibiotika-Dosis Doxycyclin, mit Parodontitis in Typ-II-Diabetes-Patienten. Nur diejenigen Diabetiker auf dem Host-Modulation-Regime (SDD), adjunctive zu mechanischen Debridement, zeigten eine statistisch und klinisch signifikante Reduktion der Mengen an HbA1c zirkulierenden & ldquo; ein Surrogat für die systemische Bekämpfung und Behandlung der Entscheidungsfindung in der klinischen Medizin & rdquo. Diese Ergebnisse, nachdem sie bestätigt und erweitert werden, könnte eine wichtige Dimension der Zusammenarbeit zwischen den zahnmedizinischen und medizinischen Praktikern fügen Sie den Patienten mit dieser allzu häufige klinische Profil verwalten.
4.6 post-menopausalen Knochen LossNumerous in vitro und in vivo /Tiermodellstudien über die letzten Jahrzehnte haben gezeigt, dass TCs, die von nicht-antimikrobiellen Mechanismen können pathologische Knochenverlust von Relevanz für die orale (Parodontitis) und systemische (Östrogen-Mangel; Insulin-Mangel) reduzieren diseases.1 2 die anfängliche Mechanismus in Studien identifiziert, diese Behandlung Strategie war die Fähigkeit von TCs Osteoklasten vermittelte Knochenresorption hemmt. Spätere Experimente zeigten, dass diese Medikamente können auch & ldquo; normalisieren & rdquo; die Aktivität der Osteoblasten und die Knochenbildung (siehe Payne und Golub23 für eine Überprüfung); Diese jüngste Veröffentlichung beschrieben auch die Ergebnisse einer umfangreichen NIH-geförderte Studie über die Vorteile der langfristigen SDD-Therapie in einer gemeinsamen klinischen Zustand & ndash; - Frauen nach der Menopause beide Parodontitis (Alveolarknochen Verlust) und die frühe systemische Knochenverlust oder Osteopenie aufweisen. Kurz gesagt, wurden die Frauen in der Versuchsgruppe eine zweijährige tägliche Gabe von SDD adjunctive zu parodontalen Erhaltungstherapie (letztere, alle 3-4 Monate) verabreicht; die Kontrollpersonen wurden identisch mit Ausnahme behandelt, dass sie gleich aussehender Placebo-Kapseln über den Zwei-Jahres-Protokoll verabreicht wurden. Die Probanden in beiden Gruppen erhielten Kalzium und Vitamin-D-Präparate. Die statistische Analyse ergab, dass die langfristige Behandlung mit SDD war sicher, und produzierte die folgenden Hinweise auf therapeutische Wirksamkeit sowohl lokal als auch systemisch, einschließlich:
(i) Verminderte Progression der parodontalen Abbau und reduziert Verlust des Alveolarknochens in Taschen mit & ldquo; Basissondierungstiefen 5mm oder mehr; & rdquo;
(ii) Geringere Mengen von lokalen biochemischen Biomarker und Vermittler von parodontalen Abbau einschließlich Leukozyten-Typ Kollagenase (MMP-8) und ICTP (ein Knochen-Kollagen verringert Abbauprodukt und diagnostischer Marker der Knochenresorption); und
(iii) Geringere Mengen von systemischen Biomarker für die Knochenresorption in der Zirkulation angegeben ein geringeres Risiko bei diesen Frauen nach der Menopause, der Umwandlung von leichten Skelettknochenschwund (Osteopenie) in die schwere Form von Knochenschwund, Osteoporose.
4.7 kardiovaskuläre DiseaseFor Jahrzehnten wurde erkannt, dass eine chronische Parodontitis mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen assoziiert ist (CVD) 0,37-39 Unter den Begründungen für diesen Verein vorgeschlagene Daten, die zeigen, dass Patienten mit mittel -severe Parodontalerkrankungen weisen erhöhte Konzentrationen von Biomarkern systemischer Entzündung, wie hohe Empfindlichkeit C-reaktives Protein und Interleukin-6, die für die Risikofaktoren sind CVD.29,38,40 Andere vorgeschlagene Mechanismen beinhalten die Möglichkeit, dass Mikroorganismen, wie Porphyromonas gingivalis in in den cholesterinreichen atheroscleromatous Plaques Futter koronaren (und andere) Arterien, wo sie Atherosklerose und Herz events.41 fördern kann jedoch die Zahnfleischtasche, kann durch die Zirkulation; (; Reverse Handel & rdquo in spezialisierten Makrophagen genannt dendritischen Zellen zum Beispiel durch & ldquo) getragen werden , ein großes Problem mit dieser & ldquo; periodontopathogen Hypothese & rdquo; in CVD ist, dass nur Tetracycline (nicht andere Klassen von Antibiotika, wie die Penicilline, Makrolide wie Erythromycin, Cephalosporine und sogar azithromycin) haben in Reaktion Tatsächlich für kardiale events.42-45 mit einem reduzierten Risiko assoziiert werden, gezeigt worden, auf die große Studie von Meier et al42 vor über einem Jahrzehnt, Golub et al43 vorgeschlagen, dass die reduzierte Inzidenz der akuten Myokardinfarkts bei Patienten, die mit Tetracyclin behandelt worden war, eine Folge der einzigartigen Fähigkeit dieser Droge, nicht aber andere Antibiotika war, zu modulieren die Host-Reaktion. Nachfolgende klinischen Studien beschrieben, stützen diese Hypothese durch, dass SDD Verwaltung demonstriert, im Bereich von 6 months40 bis 2 Jahre Dauer, 29 reduziert Biomarker für systemische Entzündung stark mit CVD einschließlich der gewebezerstörenden Proteinase, MMP-9, die langfris assoziiert Begriff proinflammatorische Zytokin, IL-6 und die akute-Phase-Protein, C-reaktives Protein. Von extremen Interesse, schrieb die 30 Patienten in der 6-monatigen klinischen Studie wurden nur described40 mit akutem Koronarsyndrom diagnostiziert, die eine Geschichte von Herzinfarkt umfasst, Atherosklerose und Blutchemie Herzschädigung anzeigt. Die dramatische Reduktion der MMP-9 (sowie reduzierte hs-CRP und IL-6) in den Plasmaproben der eine 6-monatige Regime von SDD, im Vergleich zu den Kontroll groupadministered Placebokapseln verabreicht Patienten zeigten ein geringeres Risiko für eine Angriff tödlichen Herz basierend auf einer früheren umfassende Studie über mehr als 1.000 Patienten mit schwerer CVD.46
Mehrere zusätzliche nicht-antimikrobiellen kardioprotektive Mechanismen wurden zu Doxycyclin und anderen TCs einschließlich ihrer Fähigkeit zugeschrieben: (i) hemmen MMP- 2-Aktivität in Kardiomyozyten den Abbau von kontraktilen Proteinen reduzieren, 47 (ii) inhibieren-MMP vermittelten Abbau von Elastin und Kollagen-Fasern in den Wänden der Blutgefäße, die die Schwere der hypertension48 reduzieren und die Expansion der Aortenaneurysmen verzögern, 49 und ( iii) hemmen MMP-vermittelte atheroscleromatous Plaquedestabilisierung somit das Risiko für Thrombose und akutem Myokardinfarkt infarction.40
Verringerung
(5) Wirkung von Langzeitdosierung von SDD auf den menschlichen MicrobiomePrior der Zustimmung von SDD als Wirt -modulating Mittel von der FDA, gab es Bedenken von der medizinischen Gemeinschaft und Aufsichtsbehörden, dass mit SDD langfristigen Behandlung der mikrobiellen Bewohner des menschlichen Körpers verändern könnten. Als Ergebnis wurden wichtige mikrobiologische Untersuchungen in viele der doppelblinden, Placebo-kontrollierten aufgenommen klinischen Studien am Menschen oben diskutiert. Diese Mikrobiologie Studien wurden in den Labors von Dr. Clay Walker und Dr. John G. Thomas von der University of Florida und West Virginia University durchgeführt, die jeweils über einen Zeitraum von einem Jahrzehnt. Die Ziele dieser mikrobiologische Untersuchungen waren, wenn die orale Einnahme von SDD langfristig zu bestimmen, in Veränderungen der mikrobiellen Flora ergab & rsquo; s Anfälligkeit für Doxycyclin oder anderen häufig verwendeten antimikrobiellen Mitteln, Änderungen in den Verhältnissen der normalen Flora, oder wenn die Flora entwickelt erhöht Zahlen von opportunistischen Erregern wie Candida-Spezies und Staphylococcus, dauerte 50-52,55-56 Haut, 53 sowie Fäkalien und die vagina.54 die längste Dauer der SDD Verbrauch aureus.50-56 wurde die Flora von der subgingivalen Plaque abgetastet bis zu zwei Jahre. Die allgemeinen Schlussfolgerungen dieser Studien ist, dass SDD Verbrauch als 20 mg BID oder als 40 mg q.d. hat keine merk auf den menschlichen microbiome im Vergleich zu Teilnehmern beeinflussen, die ein Placebo verbraucht. Die mikrobiellen Ergebnisse der systemischen oralen SDD Verwaltung auf den menschlichen microbiome sind in deutlichem Gegensatz zu Studien, die die Verwendung von systemischen ADD Verabreichung zu untersuchen. ADD führt zu einem statistisch signifikanten Anstieg der Zahl von Doxycyclin-resistenten Bakterien in der normalen mikrobiellen Flora im ganzen body.8,9, 57, 58
(6) ConclusionsConsidering die folgenden grundlegenden biologischen Fakten: (i) dass Kollagen ist das Hauptstrukturprotein aller Bindegewebe (verkalkt und unverkalkten) im ganzen Körper, und (ii) dass MMPs (und Entzündungsmediatoren, die ihre Synthese zu verbessern) für Kollagen-Zerstörung weitgehend verantwortlich sind und die Zerstörung anderer Bindegewebe Bestandteile, ist es nicht verwunderlich, dass SDD, als die erste staatlich anerkannte MMP-Inhibitor Medikament, eine Vielzahl von zahnmedizinischen und medizinischen Erkrankungen zu verbessern. Die bewährte Wirksamkeit dieser MMP-Hemmer Medikamente, als Ergänzung zur traditionellen Parodontalbehandlung, unterstreicht die Bedeutung von & ldquo; Wirt-Modulation & rdquo; Management von entzündlichen (und Knochen-destruktiv) Parodontitis und seine therapeutische Wirkung auf die systemische Gesundheit des patient.OH
Stephen G. Walker, MSc., PhD., Associate Professor, Department of Oral Biologie und Pathologie, School of Dental Medicine Stony Brook University, Stony Brook, NY, USA. Oral Health begrüßt diese Original-Artikel. Referenzen 1. & ensp; & ensp; Golub LM, Greenwald RA, Ramamurthy NS, McNamara TF & amp; Rifkin BR: Tetracycline hemmen Bindegewebe Zusammenbruch: Neue therapeutische Implikationen für eine alte Familie von Drogen. Crit. Revs Oral Biol. Med, 1991, 2:.. 297-322 2. & ensp; Golub LM, Lee HM, Ryan ME, Giannobile WV, Payne J & amp; Sorsa T: Tetracycline hemmen Bindegewebe Abbau von mehreren nicht-antimikrobiellen Mechanismen. Adv. Dental Res 1998, 12: 12-26 3. & ensp; Ryan M. E. und Golub L.M .: Modulation der Matrix-Metalloproteinase-Aktivitäten in Parodontitis als Behandlungsstrategie... Periodontology 2000: 2000, 24: 226-238 4. & ensp; Barnett ML.. Paradigmenwechsel in der Parodontalbehandlung: Host-Modulation mit subantimicrobial Doxycyclin. Mundhygiene. Pp.53-65, im Oktober 2007. 5. & ensp; Weinberg MA. Neue Anwendungen von Doxycyclinhyclat in der Medizin und Zahnmedizin. US-Apotheker, April 2004. 6. & ensp; Caton J und Ryan ME. Klinische Studien über die Verwaltung von Parodontalerkrankungen Verwendung subantimicrobial Dosis Doxycyclin (SDD). Pharmacol. Res., 2011, 63: 114-120 7. & ensp; Monk E, Shalita A und Siegel DM.. Klinische Anwendungen von nicht-antimikrobiellen Tetracyclinen in der Dermatologie. Pharmacol. Res., 2011, 63: 130-145 8. & ensp; Heimdahl A und Nord CE.. Einfluss von Doxycyclin auf der normalen menschlichen Flora und Kolonisierung der Mundhöhle und des Dickdarms. Scand. J. Infect. Dis, 1983, 15 (3): 293-302 9. & ensp; Fiehn NE und Westergaard J. Doxycyclin-resistenten Bakterien in parodontal erkrankten Individuen nach systemischer Doxycyclin-Therapie und bei gesunden Personen... Oral Microbiolol. Immunol., 1990, 5 (4): 219-222 10. & ensp; Rams TE, Babalola OO, Slots J. Subgingivale Auftreten von Darm Stäbe, Hefen und Staphylokokken nach systemischer Doxycyclin-Therapie.. Oral Microbiol. Immunol, 1990, 5: 166-168 11. & ensp; Cunha-Cruz J, Hujoel PP, Maupome G, Saver B. systemische Antibiotika und Zahnverlust bei Parodontitis... J. Dent. Res., 2008, 87 (9): 871-876 12. & ensp; Fullmer H und Gibson WA.. Kollagenolytischer Aktivität in Gingivae des Menschen. Nature (London). 1966, 209: 728-729 13. & ensp; Taubman MA, Yoshie H, Ebersole JL usw. Host-Reaktion in der experimentellen Parodontitis.. J. Dent. Res., 1984, 63 (3): 455-460 14. & ensp; Gu Y, Walker C, Ryan ME et al.. Nicht-antibakterielle Tetracyclin Formulierungen: klinische Anwendungen in der Zahnmedizin und Medizin. . J. Oral Microbiol 2012, zur Veröffentlichung eingereicht 15. & ensp; Golub LM, Lee HM, Lehrer G, et al .: Minocyclin bei Diabetes gingivalen kollagenolytischer Aktivität reduziert. Vorbemerkungen und einem vorgeschlagenen neuen Mechanismus der Aktion. J. Periodontal Res 1983, 18: 516-526 16. & ensp; Gross J und LaPiere CM... Sci. USA. Ann. Int. J. Clin. Delle. N. Engl. Amer. Res. 2004; J. Periodontol. 2003; N. Engl. Ann. Adv. Delle. Res. J. Periodontol. J. Periodontol. J. Periodontol. J Periodontol.
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