Die Patienten eine Chemotherapie Krebs leben länger und mit einer besseren Lebensqualität, und sie erfordern Zahnpflege während und nach ihrer Behandlungen. Bisphosphonate wurden mit drogenbedingten Osteonekrose des Kiefers (ONJ) seit den Entdeckungen von Marx im Jahr 2003 zugeordnet ist, und Ruggiero und Woo im Jahr 2008. Neuere Literatur eine ähnliche Partnerschaft mit nonbisphosphonate Drogen in der Krebstherapie eingesetzt angezeigt hat. Denosumab, ein Osteoklasten-Hemmer mit Anwendungen in der Orthopädie und Onkologie, verursacht ONJ mit einer Rate vergleichbar mit derjenigen für intravenös verabreichte Bisphosphonate. Fallberichte und Drogen Agentur Aufzeichnungen haben eine Korrelation zwischen ONJ und die Neoangiogenese Inhibitoren Bevacizumab und Sunitinib, angegeben, die viele gemeinsame Krebsarten behandeln werden verwendet, um. Die pharmakologischen Mechanismen dieser drei Medikamente unterscheiden ist, noch eine gemeinsame Wirkung auf den Knochenmetabolismus bei anfälligen Hosts auftreten können. Diese Bewertung untersucht die Mechanismen dieser Medikamente, die auf ONJ nach derzeitigen wissenschaftlichen Erkenntnissen führen könnte. Die American Academy of Mund- und Kieferchirurgen hat sich für das Management von Bisphosphonat-bezogene ONJ detaillierte Empfehlungen zur Verfügung gestellt, die wir vorschlagen, auch in der Behandlung von Patienten mit der Exposition gegen Denosumab, Bevacizumab und Sunitinib.
Das Management angewendet werden sollte der drogenbedingten Osteonekrose des Kiefers (ONJ) hat in den letzten Jahren eine Herausforderung für viele Zahnärzte werden. 1,2 Painful, infizierten nekrotischen Knochenläsionen, die verlängerte Heilung zeigen die klinische picture.3 Seit den Entdeckungen von Marx dominieren < sup> 4 in den Jahren 2003 und Ruggiero und Woo 5 im Jahr 2008 Bisphosphonate haben eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese der drogenbedingten ONJ als spielen, auch bekannt geworden 6 eine Bedingung, die eine schwere Belastung für die Patienten "Qualität schafft des Lebens. 7 Bisphosphonate sind wirksame Medikamente, die in der Orthopädie und Onkologie zur Behandlung von Osteoporose, Paget-Knochenkrankheit und metastatischen Knochenläsionen häufig verwendet werden. 1,7-9 Reid und Cornish1 berichtet drogenbedingten ONJ in etwa 5% der Patienten, deren Behandlung für metastasierenden malignen Erkrankungen beteiligt die Verwendung von Bisphosphonaten. Dental chirurgische Eingriffe, längere Dauer der Bisphosphonat-Therapie und schlechte Mundhygiene haben alle als Risikofaktoren für ONJ erwähnt. 1,3,10 Die Forscher haben vor kurzem entdeckt, zusätzliche Medikamente, die mit einem Risiko verbunden sein kann, für ONJ, 11-25 einschließlich der monoklonale Antikörper Denosumab und Bevacizumab und den Multi-Kinase-Inhibitor Sunitinib. Nach Stopeck und Kollegen, 13 Henry und Kollegen 26 und Fizazi und Kollegen, 27 die Inzidenz von ONJ folgenden Denosumab-Therapie ist ähnlich der folgenden Bisphosphonat-Therapie. Die Berichte von bevacizumab- und Sunitinib-assoziierten ONJ sind noch anekdotisch. 16-18,20,21,23-25,28,29 Nach jüngsten Informationen über die Drogen, 30 Vorsichtsmaßnahmen sollten getroffen werden, wenn die Durchführung der Operation dentoalveolären oder Parodontalbehandlung auf Patienten, die diese Medikamente, aber keine Empfehlungen sind derzeit für die Behandlung von Patienten auf diese Medikamente ausgesetzt. Darüber hinaus bleiben die genauen Mechanismen der Pathogenese der drogenbedingten ONJ unklar. 1,3,31 Diese Bewertung stellt die neuesten wissenschaftlichen Informationen in Bezug auf die Pharmakokinetik der Wirkstoffe mit ONJ verbunden sind, wie Neben dem aktuellen Verständnis der Ätiologie der drogenbedingten ONJ (wenn auch begrenzt), und erklärt, wie Medikamente mit unterschiedlichen Zielen die gleiche klinische Bild von ONJ führen kann. Da ONJ eine Läsion des Knochens ist, ist es wichtig, einige grundlegende Informationen über den physiologischen Prozess der Knochen Homöostase zu überprüfen. Diese dynamische, lebenslanger Prozess ist für die Gesundheit der Knochen erforderlich, die Funktion und bei Bedarf reparieren. Osteoklasten und Osteoblasten sind die Zellen, die für die Knochenresorption und Apposition. Osteoblasten differenzieren aus Osteozyten, Osteoklasten während der Monozyt-Makrophagen-Linie unter dem Einfluß von Zytokin Wachstumsfaktoren stammen, insbesondere Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (M-CSF), Rezeptor-Aktivator von nuclear factor 魏 -B-Ligand (RANKL) und vaskulären endothelialen Wachstums Faktor (VEGF) (Fig. 1). 12,15 die Aktivität, die Differenzierung und das Überleben von Osteoklasten bei Einwirkung von RANKL primär abhängig sind, 1,12,22,32 und diese Zellen werden entweder durch die inhibierte Fehlen von RANKL oder das Vorhandensein von Osteoprotegerin, die RANKL als Lockvogel-Rezeptor wirkt. 12,15,32,33 im Gegenzug wird die Aktivität der Osteoblasten durch Vermittler erhöht unter Osteoklastaktivität erzeugt. 15 im Rahmen dieser Mechanismen sind die systemische Steuerung des Parathormon und Vitamin D, das durch Schlüsselenzyme in seine aktive Form, Calcitriol, metabolisiert werden muss, die in der Leber exprimiert werden, die Nieren und viele andere Zellen (zB Makrophagen). 34-36 Unter verschiedenen anderen Mediatoren, M-CSF, VEGF, RANKL und aktiviertem Vitamin D spielen auch eine Rolle bei der Aktivierung und Chemotaxis von immunokompetenten abgeleiteten Zellen vom Monozyten-Makrophagen-Linie (Fig. 1) 32,36-38 Aufgrund ihrer chemischen Struktur können Bisphosphonate fest mit dem Knochen anhaften Matrix 12, die ihre anfänglich schnelle Entfernung aus dem Plasma und ihre lange Halbwertszeit im Knochen erklärt. 15,39,40 führt jedoch Osteoklasten-Aktivität zur Freisetzung von Bisphosphonaten aus der Knochenmatrix und lokal hohe Konzentrationen . Stickstoffhaltige Bisphosphonate (zB Zoledronat) und nonnitrogen haltigen Bisphosphonate (zB Clodronat) müssen getrennt betrachtet werden, 8, weil sie in ihrer Struktur unterscheiden, Pharmakodynamik und bevorzugt den therapeutischen Einsatz. 3,8 Nicht-stickstoffhaltigen Bisphosphonate werden in erster Linie zur Behandlung von orthopädischen Erkrankungen wie Osteoporose und Morbus Paget, 3,10, während stickstoffhaltigen Bisphosphonate sind Bestandteil von unterstützenden Krebstherapie, die Erleichterung der Verwaltung der durch Krebs verursachten Morbiditäten wie Hyperkalzämie, pathologische Frakturen und Knochenschmerzen . 3,7 die pharmakologische Wirkung von nicht-stickstoffhaltigen Bisphosphonate induziert Zelltod, während stickstoffhaltigen Bisphosphonate Schlüsselenzyme der Cholesterin-Synthese-Weg hemmen. 8,15,39,41 Cholesterin Vorläufer wiederum sind notwendig für das ordnungsgemäße Funktionieren der Zelle signal~~POS=TRUNC. 12,22,42 Unter den nonbisphosphonates Denosumab wirkt auf RANKL die Bildung und Aktivität von Osteoklasten (Abb zu hemmen. 1) und wird zur Behandlung von fortgeschrittenem Osteoporose und Knochenmetastasen zu behandeln. 12,13,22,26,27 Bevacizumab zielt VEGF und soll Wachstum von Blutgefäßen zu verhindern. 20 Es ist in der Behandlung von ausgewählten fortgeschrittenen Dick verwendet wird, Lunge, Nieren und des zentralen Nervensystems Tumoren und spielt eine in der Behandlung von Brust- und Eierstockkrebs. 19,24,29,31 Bevacizumab auch intraokular zur Behandlung von Makuladegeneration injiziert entwickelt Rolle. 24 Sunitinib, die zur Gruppe der Tyrosinkinase-Inhibitoren gehört, 16, 21 hemmt Neoangiogenese durch den VEGF-Rezeptor zu stören, die M-CSF-Rezeptor und andere Bahnen (Fig. 1). 16 Es hat für die Behandlung von Nierenzellkrebs, einige neuroendokrinen Tumoren und gastrointestinalen Stromatumoren zugelassen. 21-23,30 Alle drei dieser Medikamente berichtet wurden drogenbedingten ONJ zu verursachen, wenn verabreicht in Isolierung (Tabelle 1) oder die Schwere der ONJ zu erhöhen, wenn in Verbindung mit Bisphosphonaten gegeben. 13,16-21,23-29 Die britischen und Französisch Arzneimittelbehörden haben 55 anerkannten bevacizumabassociated Fälle von ONJ bei rund 800.000 Patienten Bevacizumab Behandlung. 30 Sunitinib bezogene ONJ in 27 von etwa 100.000 Patienten gefunden wurde sunitinibtreatment unterziehen. 30 präsentiert die American Academy of MKG-Chirurgen (AAOMS) definiert Bisphosphonat-bezogene ONJ auf der Grundlage von drei Kriterien: Strom oder vor Belastung des Patienten zu Bisphosphonate, die Anwesenheit eines nekrotischen Knochen Läsion für mindestens 8 Wochen und keine Geschichte der Bestrahlung des betroffenen Knochen. 3,9 Zusätzlich kann, wie oben beschrieben, gibt es Berichte über drogenbedingten ONJ ohne Einwirkung von Bisphosphonaten bei Patienten im Rahmen einer aktiven oder früheren Behandlung gewesen mit Denosumab, Bevacizumab oder Sunitinib (Tabelle 1). Derzeit gibt es keine ausreichenden Beweise in der Literatur zuverlässige Aussagen über eine mögliche Ursache-Wirkungs-Beziehung zwischen Bevacizumab oder Sunitinib und ONJ zu ziehen, zumal ONJ hat auch ohne Kontakt mit einem dieser Arzneimittel (auch wenn dies zu entwickeln berichtet hat nur selten aufgetreten ist). 1 Allerdings ist die Literatur deuten darauf hin, dass die gleichzeitige Behandlung mit einem Bisphosphonat entweder mit Bevacizumab oder Sunitinib kombiniert wird, kann die Chancen für die Entwicklung von ONJ erhöhen und auch die Latenzzeit verkürzen kann. 10,16 18,28,43,44, die klinischen Manifestationen von Denosumab bezogenen ONJ und das relative Risiko dieser Erkrankung sind ähnlich denen für das Bisphosphonat Zoledronsäure berichtet. 13,26,27 Viele Autoren haben versucht, die Entstehung von arzneimittelbedingten ONJ zu erklären. In dieser Hinsicht ist es bemerkenswert, daß die Osteoklastenfunktion natürlich in Osteopetrose gehemmt wird, wurde ein Zustand, in welchem Einbeziehung ONJ nicht beschrieben. 12,15 Daher beeinträchtigte Osteoklastenaktivität nicht die einzige Ursache für ONJ sein kann. Obwohl Bisphosphonate, Bevacizumab und Sunitinib alle antiangiogene Wirkung haben, 8,21,23 ONJ Läsionen intakte Gefäß auf die histologische Untersuchung zeigen. 22 Weiterhin Denosumab ist nicht bekannt, Gefäßbildung zu hemmen und dennoch signifikant assoziiert mit dem Auftreten von ONJ. 15 als solches kann beeinträchtigte Vaskularisierung nur eine geringe Rolle bei der Entwicklung von ONJ spielen. die Schleimhaut-Toxizität von Bisphosphonaten wird durch das gemeinsame Auftreten von Ösophagitis als unerwünschte Wirkung der Exposition angezeigt auf diese drugs.31 In der Mundhöhle, sind Epithelzellen nicht nur systemisch Bisphosphonate ausgesetzt (über die plasmabound Pharmakon), sondern auch durch die kontinuierliche Freisetzung des Arzneimittels aus dem benachbarten Knochen. 12,31,39 Diese Belichtung stören kann Zellfunktion und epithelialen Abbau fördern. Brunello und Kollegen, 16 Bozas und Kollegen 18 und Hoefert und Eufinger 28 berichtet, die schnelle Entwicklung von ONJ bei Patienten, die gleichzeitig wurden Bisphosphonate und Sunitinib, und sie markiert das große Potenzial von Sunitinib Empfang Mukositis verursachen . Dies zeigt, dass die Zerstörung der epithelialen Barriere bei der Entwicklung von drugrelated ONJ ein wichtiger Schritt sein kann. Die bakterielle Invasion von Actinomyces Makrophagen die erste Verteidigungslinie gegen eindringende Mikroorganismen sind. Sie aktivieren das adaptive Immunsystem und sind in der Lage die Auslösung der Immunantwort durch Chemotaxis verschiedener Immunzellen. 49 Die biochemischen und physiologischen Eigenschaften von Osteoklasten und Makrophagen induziert sind ähnlich, und es gibt Hinweise, dass sie auf Arzneimittelexposition gleich reagieren. 12,32,50,51 Wie oben angegeben, M-CSF und VEGF kann Monozyten und Makrophagen-Differenzierung und Chemotaxis induzieren. 32,51 Ein wichtiger Schritt in ihrer Aktivierung isthe Anerkennung von Exotoxine und Endotoxine, wie bakterielle Lipopolysaccharide, die von Toll-like-Rezeptoren. 12,22,42,52 Die Aktivierung dieser Rezeptoren führt und stärkt die Abwehrmechanismen des Wirts. 53 Dieser Weg kann durch die zusätzliche Anregung von Calcitriol (aktiviertem Vitamin D) verbessert werden. 53 Die Immunantwort des Wirts, der über die Zellen und Mechanismen beschrieben beinhaltet, in der Regel bakterielle Invasion folgende epithelialdamage verhindert. Doch in gewisser Weise alle der in diesem Bericht diskutierten Medikamente mit dem lokalen angeborene Immunsystem stören können (Abb. 1). Monozyten und Makrophagen wurden durch Exposition gegenüber Bisphosphonate beeinträchtigt gezeigt werden, , die unwirksame Wirtsabwehr gegen eindringende Mikroorganismen führen kann. 12 Weiterhin ist die periphere Aktivierung von Vitamin D verringert werden kann, wenn die Anzahl der funktions Makrophagen verringert wird, da, wie oben erwähnt, Monozyten und Makrophagen Enzyme produzieren, können Vitamin D in Calcitriol umwandeln. 35 der Rückgang der peripher vorhanden Calcitriol diesen Mechanismus dazu führen können, das Immunsystem zu stimulieren scheitern, ferner die Fähigkeit von Makrophagen Hemmung effektiv das Eindringen von Bakterien zu verhindern. 12 jedoch nach bestem Kenntnis der Autoren wurden keine Studien gezeigt, dass Vitamin D und Calcitriol Ebenen in vivo verringerte sich in Isolation mit ONJ verbunden sind. In einer aktuellen Studie, Balla und Kollegen 54 fand eine schwache Korrelation zwischen Serumspiegel von Vitamin D und die Lage der ONJ im Ober- oder Unterkiefers bei Patienten mit Bisphosphonaten behandelt. Andere Auswirkungen dieser Ergebnisse sind noch unklar. Makrophagen-Chemotaxis und die Differenzierung von Osteoklasten nach Exposition mit Bevacizumab nachlassen kann, die VEGF inaktiviert (Abb. 1). 38,44 Für das reibungslose Funktionieren der wichtigen Rezeptoren des angeborenen Immunsystems, wie Tolllike Rezeptoren und von Rezeptoren, die die Differenzierung von Osteoklasten und die monocytemacrophage lineage, wie die M-CSF und VEGF-Rezeptoren zu steuern, kann durch die Verwendung von Sunitinib inhibiert werden (Abb. 1). 12 , 21,55 Schließlich nimmt die Inaktivierung von RANKL durch Denosumab die Aktivität der Osteoklasten, sowie Makrophagen Mobilität und Chemotaxis (Abb. 1). 12,15 Alle diese Mechanismen zusammenarbeiten können, prädisponieren den Knochen Entwicklung von ONJ durch eine Abnahme der Knochenumsatz und die Hemmung der Abwehrmechanismen des Wirts. 7,33,41 Neuere Erkenntnisse, dass die Störung der Knochenhomöostase und immunologische Faktoren eine Rolle spielen kann bedeuten die Pathogenese der drogenbedingten ONJ. Obwohl die Zahl der Fälle ONJ zugeordnet denosumab, Bevacizumab und Sunitinib Behandlung immer noch niedrig sind, wird die Anzahl der veröffentlichten Berichten wachsen, was darauf schließen lässt, dass die Behandlung mit diesen Arzneimitteln für das Auftreten von ONJ die Chancen erhöhen. Als erweiterte Krebstherapie Patienten länger und besser leben können, werden sie laufenden Zahnpflege benötigen. Zahnärzte und Kieferchirurgen können damit rechnen, eine wachsende Zahl von Patienten zu begegnen, die Behandlungen potentiell giftig für Knochen erhalten, sondern die auch eine gute Zahnpflege benötigen. Für jeden Patienten mit einer Vorgeschichte von metastasierendem Dickdarm-, Brust-, Lungen-, Eierstock- oder Nierenkrebs, ist es ratsam, für die allgemeine Zahnarzt mit dem behandelnden Onkologen zu konsultieren, bevor alle Verfahren, für eine bessere Risikobewertung durchführen. 19,24,29 bei der Behandlung von Patienten, die Bisphosphonate ausgesetzt sind, sowie zu Denosumab, Bevacizumab oder Sunitinib, wird dringend empfohlen, dass die chirurgische Zahnbehandlungen und Zahnfleischbehandlung mit besonderer Sorgfalt und Einhaltung der AAOMS Leitlinien für die Verwaltung von Bisphosphonat-assoziierten Osteonekrose ausgeführt werden die Kiefer. 3 der Zahnmedizin hat sich in der Beschreibung und Erforschung der Auswirkungen von ONJ instrumental gewesen, 6 und das Wissen über die weiteren Entwicklungen, einschließlich der Ätiologie der ONJ wird Zahnärzte ermöglichen, besser zu verwalten und diesen Zustand zu vermeiden, damit Erhöhung der Lebensqualität von Krebspatienten und Krebsüberlebende.
Knochenhomöostase und Mechanismen der Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten mit Knochenumsatz
Abb. 1: Physiologie der Knochenhomöostase und Mechanismen der Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln mit Knochenumsatz. M-CSF = M-CSF, OPG = Osteoprotegerin, PTH = Parathyroidhormon, RANKL = Rezeptor-Aktivator von nuclear factor 魏 -B-Liganden.
Ätiologie von ONJ und mögliche überlappende Effekte von Bisphosphonaten, Denosumab, Bevacizumab und Sunitinib
Tabelle 1 Studien und Fallberichte Arzneimittel-induzierte Osteonekrose des Kiefers ohne concomitantadministration von Bisphosphonaten
aWithin der Abschnitt für jedes Medikament, sind Referenzen bestellt . nach dem Datum der Veröffentlichung chronologisch
kann ein entscheidender Faktor bei der Entstehung von höhergradigen sein drogen- im Zusammenhang mit ONJ. 45 bakterielle Besiedelung mit Actinomyces
praktisch allgegenwärtig in ONJ Gewebeproben ist. 1,12 Actinomyces
hat auch in sunitinib- und Bevacizumab bezogenen ONJ gefunden worden, . 17,21 Obwohl Actinomyces
eine regelmäßige Kolonisator der Mundhöhle ist, 45 schwere Infektionen, wie Aktinomykose, sind selten. 45,46 Hansen und Kollegen 45 und Smith und Kollegen 47 vermutete, dass Anhäufung von Actinomyces Hotels in der Umgebung von ONJ kann eine opportunistische Infektion darstellen, obwohl haben diese Bakterien zuvor mit Knocheninfektion in Verbindung gebracht worden. 45,46 Kos und Kollegen 48 im Vergleich Osteomyelitis Läsionen bei 18 Patienten, die Behandlung mit Bisphosphonaten bei metastasiertem Krebs und 11 Patienten, die eine solche Behandlung unterzogen hatten nicht mit und signifikant höhere Besiedlung des nekrotischen Knochen unterzogen hatte Actinomyces
in der Bisphosphonat-Gruppe. Dieser Befund wirft die Frage auf, ob eine lokale Störung des Immunsystems in den Abwehr Bakterien können die Entwicklung der Drogen ONJ fördern.
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